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ASP2215联合SAHA对FLT3-ITD突变细胞株体外协同机制研究
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作者 朱庆锋 胡晓丽 +3 位作者 朱坚轶 郎雯竞 钟济华 陈芳源 《诊断学理论与实践》 2018年第5期538-546,共9页
目的:探究FLl、3急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemh AML)抑制剂ASP2215联合组蛋白去乙酰化酶(histone deacetvlase inhibitor,HDAC)抑制剂SAHA,对伴FLT3一ITD突变的细胞株MV4—11的协同作用及其作用机制。方法:用不同浓度的ASP2... 目的:探究FLl、3急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemh AML)抑制剂ASP2215联合组蛋白去乙酰化酶(histone deacetvlase inhibitor,HDAC)抑制剂SAHA,对伴FLT3一ITD突变的细胞株MV4—11的协同作用及其作用机制。方法:用不同浓度的ASP2215、SAHA单药或两药联合处理白血病细胞株MV4—11,观察细胞形态变化.采用CCK一8试剂盒检测其细胞活力.用流式细胞仪检测细胞凋亡率.蛋白免疫印迹检测FLfT3及下游信号分子S’rAT5的磷酸化,分析凋亡调控蛋白Mcl一1、Bcl—xL、Bcl一2、Bax和caspase一9、caspase一3的蛋白含量。结果:①相较于FLIT3野生型细胞株THP一1,ASP2215能够特异性地抑制FLIT3一ITD突变AML细胞株MV4—11细胞的增殖。②ASP2215和SA—HA单药处理均能抑制MV4—11细胞的活性.这种抑制作用呈浓度和时间依赖性.且两药联合使用时能够协同抑制Mv4一11细胞株的活性,不同药物浓度联合的联合指数(combination index,cI)值皆小于1。③AsP2215和SAHA呈浓度和时间依赖性诱导MV4—11细胞凋亡,两者联合能够进一步增加MV4-11细胞凋亡。MV4-11细胞凋亡的过程中,伴caspase.3和caspase一9蛋白剪切活化,且活化程度随细胞凋亡增加而上升。相较于单药作用,两药联合能够引起更多的caspase一3和caspase一9剪切活化。形态学上,细胞凋亡和坏死改变随着药物浓度增加依次增多,且两药物联合能够引起细胞更明显的凋亡和坏死改变。④FLT3抑制剂ASP2215能够降低FLT3受体及下游分子STAT5的磷酸化水平,SAHA对n耶及下游STAT5分子磷酸化也有轻度抑制作用。ASP2215和SAHA都能引起Mcl一1和Bcl—xL抗凋亡蛋白水平的降低,轻度下调Bcl一2蛋白和轻度上调Bax蛋白表达水平。两药联合相较于单药能够进一步下调Mcl—1、Bcl。xL的蛋白表达水平和Bcl一2/Bax蛋白比例。结论:ASP2215联合SAHA能够协同抑制伴FLIT3一ITD突变MV4—11细胞株增殖,促进细胞凋亡,其机制涉及两药� 展开更多
关键词 MV411细胞株 FLT3抑制剂ASP2215 HDAC抑制剂SAHA 细胞抑制 凋亡
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