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2018年首创性小分子药物研究实例浅析
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作者 王磊 姜正羽 尤启冬 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2019年第7期1145-1156,共12页
首创性(first-in-class)药物是使用全新的、独特的作用机制或靶向于某个全新的候选靶标来治疗某种疾病的药物,其研发理念和过程不同于跟随性药物(me too,me better)。2018年,美国食品药品监督管理局(FDA)共批准上市了59个全新药物,打破... 首创性(first-in-class)药物是使用全新的、独特的作用机制或靶向于某个全新的候选靶标来治疗某种疾病的药物,其研发理念和过程不同于跟随性药物(me too,me better)。2018年,美国食品药品监督管理局(FDA)共批准上市了59个全新药物,打破了1993年批准53个新药的历史记录。获批的新药中,小分子药物以64%占据较大比例。在获批的34个小分子新药中,有9个是首创性的小分子药物,这对后续的药物研发具有里程碑式的重要意义。其中包括全球首个作用于Hedgehog信号通路的Smo小分子抑制剂格拉德吉;首个靶向于突变型IDH1的小分子抑制剂艾伏尼布;首个抗天花病毒的p37蛋白小分子抑制剂替韦立马;首个靶向于cap-依赖型核酸内切酶的抗流感药物玛巴洛沙韦;首个靶向于GnRH-R治疗子宫内膜异位症的小分子药物艾拉戈克钠等。首创性的药物研发往往需要经历非常坎坷的研发过程,而成功的首创性药物多数也都成为重磅炸弹级的明星药物。本文选取2018年批准的具有代表性的首创性小分子药物研究实例,浅析其研发过程,为更多首创药物的研发提供研究借鉴及研发思路。 展开更多
关键词 首创性药物 小分子药物 新药研发
热休克蛋白内质网亚型Grp94特异性荧光探针的设计、合成与应用 预览
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作者 郭安平 姜奋 +2 位作者 徐晓莉 尤启冬 李玉艳 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2019年第2期161-167,共7页
葡萄糖调节蛋白94(glucose-regulated protein 94,Grp94)是Hsp90在内质网中的亚型,其调控的客户蛋白较专一。选择性抑制Grp94已经成为靶向Hsp90伴侣系统开发药物的新方向。本研究以前期得到的高活性、高选择性Grp94抑制剂DDO-5813为基础... 葡萄糖调节蛋白94(glucose-regulated protein 94,Grp94)是Hsp90在内质网中的亚型,其调控的客户蛋白较专一。选择性抑制Grp94已经成为靶向Hsp90伴侣系统开发药物的新方向。本研究以前期得到的高活性、高选择性Grp94抑制剂DDO-5813为基础,设计并合成得到了Grp94特异性荧光探针Grp94-Probe。采用荧光偏振实验和细胞内与ER-Red共染色实验证明Grp94-Probe与Grp94特异性结合作用。荧光偏振实验结果表明,Grp94-Probe能够较好地与Grp94 N结合(EC 50 =117.9 nmol/L),且其作为探针分子可以较好的区分化合物对Grp94 N抑制活性的强弱。细胞内荧光成像实验结果显示,Grp94-Probe能够在细胞内质网与ER-Red共染色,表明Grp94-Probe能在细胞内与Grp94结合。该荧光探针为开发Grp94抑制剂提供了活性测试工具分子,为探索细胞内Grp94的化学生物学功能提供了有利工具。 展开更多
关键词 热休克蛋白 葡萄糖调节蛋白94 合成 荧光探针 苯甲酰胺 荧光偏振
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阿片受体激动剂研究进展
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作者 朱良瀚 崔芷莹 +1 位作者 朱启华 徐云根 《药学进展》 CAS 2018年第7期537-543,共7页
疼痛是机体在受到伤害时的一种反馈而产生令人不快的主观感受,起到警示机体存在实质性或潜在的组织损伤的作用。治疗和缓解疼痛的主要药物是阿片受体激动剂,而传统的阿片受体激动剂存在阿片样副作用(包括成瘾性、耐受性、呼吸抑制性等... 疼痛是机体在受到伤害时的一种反馈而产生令人不快的主观感受,起到警示机体存在实质性或潜在的组织损伤的作用。治疗和缓解疼痛的主要药物是阿片受体激动剂,而传统的阿片受体激动剂存在阿片样副作用(包括成瘾性、耐受性、呼吸抑制性等),从而限制其广泛应用。科研工作者寻找出许多规避副作用的策略,着重介绍在μ-阿片受体激动剂的设计和应用中消除阿片样副作用的传统策略和新型策略,简要介绍κ-阿片受体激动剂的最新研究进展,以期为镇痛药的研发及临床治疗提供新的思路。 展开更多
关键词 镇痛 阿片受体 激动剂 副作用
衍生化LC-MS/MS法测定大鼠血浆中内源性谷胱甘肽的含量 预览
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作者 徐鹏遥 杨漾 +1 位作者 苏梦翔 狄斌 《中国药科大学学报》 CSCD 北大核心 2018年第2期209-214,共6页
建立一种巯基衍生化LC-MS/MS法测定大鼠血浆中内源性谷胱甘肽含量的方法。血浆样品经衍生化处理后采用电喷雾离子源(ESI)-三重四极杆质谱仪于正离子模式下进行选择反应检测(SRM)。色谱柱为Zorbax HILIC PLUS(4.6 mm×100 mm,3.5μm)... 建立一种巯基衍生化LC-MS/MS法测定大鼠血浆中内源性谷胱甘肽含量的方法。血浆样品经衍生化处理后采用电喷雾离子源(ESI)-三重四极杆质谱仪于正离子模式下进行选择反应检测(SRM)。色谱柱为Zorbax HILIC PLUS(4.6 mm×100 mm,3.5μm);流动相为乙腈-水(含0.1%甲酸)(75∶25);流速为1 mL/min;柱温为35℃。甘氨酰酪氨酸作为内标物,4-(N-马来酰亚胺)苯基三甲基碘化铵(MPTA)作为衍生化试剂。方法学验证结果表明:衍生化后的谷胱甘肽在3.000~2 000 ng/mL范围内线性良好,r=0.997 1,最终定量下限约为10 pmol/L。准确度、提取回收率和基质效应均符合生物样本分析的要求。该方法对生物体内谷胱甘肽准确的定量、定性分析,以及其存在状态的正确评价有着重要的临床意义。 展开更多
关键词 谷胱甘肽 柱前衍生化 液相色谱-串联质谱法 4-(N-马来酰亚胺)苯基三甲基碘化铵 血浆 含量测定
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受体相互作用蛋白1及其抑制剂研究进展
5
作者 王占梅 余静 +3 位作者 郝杰 王明慧 廖红 王进欣 《药学进展》 CAS 2018年第12期945-951,共7页
受体相互作用蛋白1为细胞程序性坏死通路中极为重要的调节因子,参与缺血性心脑血管疾病、炎症、神经退行性疾病和肿瘤的发生与发展。因此,受体相互作用蛋白1作为一个新型的药物靶标引起了广泛关注。综述受体相互作用蛋白1的结构、生物... 受体相互作用蛋白1为细胞程序性坏死通路中极为重要的调节因子,参与缺血性心脑血管疾病、炎症、神经退行性疾病和肿瘤的发生与发展。因此,受体相互作用蛋白1作为一个新型的药物靶标引起了广泛关注。综述受体相互作用蛋白1的结构、生物学作用以及近年来受体相互作用蛋白1激酶抑制剂的研究进展。 展开更多
关键词 受体相互作用蛋白1 抑制剂 程序性坏死 疾病
HPLC-MS/MS法测定依卡倍特钠原料药中潜在遗传毒性杂质 预览
6
作者 丁希颖 吉小龙 +3 位作者 李博 毛白杨 严方 狄斌 《中国药科大学学报》 CSCD 北大核心 2018年第3期317-321,共5页
为了定量测定依卡倍特钠中潜在遗传毒性杂质依卡倍特磺酸乙酯(杂质Ⅰ),参考文献方法合成依卡倍特磺酸乙酯。采用高分辨质谱、结合二级质谱与核磁共振确定其相对分子质量及化学结构。采用Thermo C18色谱柱,以5 mmol/L乙酸铵溶液(甲酸... 为了定量测定依卡倍特钠中潜在遗传毒性杂质依卡倍特磺酸乙酯(杂质Ⅰ),参考文献方法合成依卡倍特磺酸乙酯。采用高分辨质谱、结合二级质谱与核磁共振确定其相对分子质量及化学结构。采用Thermo C18色谱柱,以5 mmol/L乙酸铵溶液(甲酸调p H至3.0)为流动相A;乙腈为流动相B,按照梯度:0 min 50%B,4 min 50%B,12 min 80%B,16 min 80%B,16.1 min 50%B,20 min 50%B进行洗脱,柱温40℃;采用电喷雾负离子化-MS/MS选择反应监测。杂质Ⅰ的线性质量浓度范围为4-150 ng/m L,且线性关系良好(r=0.999);最低定量限为4 ng/m L;杂质Ⅰ的进样精密度、重复性和加标回收率良好,耐用性良好。方法操作简便,灵敏度高,可用于依卡倍特钠原料药中潜在遗传毒性杂质依卡倍特磺酸乙酯的含量测定。 展开更多
关键词 依卡倍特钠 遗传毒性杂质 液相色谱-串联质谱
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组蛋白甲基转移酶G9a抑制剂的研究进展
7
作者 王楚慧 赵铜鑫 +4 位作者 陈维琳 湛云鹏 张涵煦 尤启冬 郭小可 《药学进展》 CAS 2018年第4期284-293,共10页
组蛋白甲基转移酶G9a可以催化组蛋白H3K9发生单甲基化、二甲基化及缓慢的三甲基化,也可以特异性地催化一些非组蛋白如p53的甲基化。G9a参与体内许多生物学过程,并与人类的各种疾病特别是肿瘤的发生和发展密切相关,被认为是一个具有广阔... 组蛋白甲基转移酶G9a可以催化组蛋白H3K9发生单甲基化、二甲基化及缓慢的三甲基化,也可以特异性地催化一些非组蛋白如p53的甲基化。G9a参与体内许多生物学过程,并与人类的各种疾病特别是肿瘤的发生和发展密切相关,被认为是一个具有广阔前景的肿瘤治疗新靶标。因此,G9a抑制剂的开发受到广泛关注。综述近10年报道的G9a小分子抑制剂的研究进展,以期为现有抑制剂的临床进展和新型抑制剂的开发提供参考。 展开更多
关键词 G9a 抗肿瘤 小分子抑制剂 甲基转移酶
靶向诱导蛋白降解作为药物开发新策略 被引量:1
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作者 尤启冬 陆朦辰 姜正羽 《药学学报》 CSCD 北大核心 2017年第12期1777-1782,共6页
基于机制药物研发的核心问题是寻找和发现可靠的药物靶标。随着基因组学和蛋白质组学的理论及实验技术的快速发展,有不少非酶蛋白被确定为药物靶标。这些非酶蛋白类药物靶标难以用传统的、通过占据活性位点的调控方式来设计和发现疾病... 基于机制药物研发的核心问题是寻找和发现可靠的药物靶标。随着基因组学和蛋白质组学的理论及实验技术的快速发展,有不少非酶蛋白被确定为药物靶标。这些非酶蛋白类药物靶标难以用传统的、通过占据活性位点的调控方式来设计和发现疾病治疗药物。近年来,利用人体自身的泛素-蛋白酶体系统靶向诱导目的蛋白降解方法,可实现对众多非酶蛋白的有效抑制,成为创新药物研究的又一新的亮点。该方法通过设计靶向诱导蛋白降解的缀合物,该缀合物含有双功能单元分别识别和结合目的蛋白和泛素E3连接酶,诱导泛素化复合体组装,实现对特定的目的蛋白泛素化,最后诱导目的蛋白降解。这一创新的药物直接调控体内蛋白含量的策略极大拓展了潜在药物靶标的范围,为创新药物研究提供了广阔的新思路。 展开更多
关键词 泛素E3连接酶 蛋白降解 靶向诱导蛋白降解缀合物
具有四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪骨架凝血酶抑制剂的设计合成及生物活性研究 预览
9
作者 陈东星 施锦渝 +4 位作者 陈秋芳 张芮 龚国清 徐云根 朱启华 《高等学校化学学报》 CSCD 北大核心 2017年第6期1059-1067,共9页
以具有四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪新骨架的凝血酶抑制剂1为先导化合物,设计合成了14个氨基甲酸酯衍生物(2a~6a,2b~6b和7~10).同时,在化合物1结构的基础上,引入具有抗血栓活性的川芎醇(HTMP),设计合成了新型结构的化合物11.... 以具有四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪新骨架的凝血酶抑制剂1为先导化合物,设计合成了14个氨基甲酸酯衍生物(2a~6a,2b~6b和7~10).同时,在化合物1结构的基础上,引入具有抗血栓活性的川芎醇(HTMP),设计合成了新型结构的化合物11.目标化合物的结构均经1H NMR,13C NMR和HRMS确证.生物活性测试结果显示,所有目标化合物对凝血酶诱导的血小板聚集均有一定的抑制活性,其中化合物4b的抑制活性[IC50=(0.11±0.08)μmol/L]强于对照药达比加群酯[IC50=(0.60±0.05)μmol/L].在体内抗血栓活性测试中,化合物4b能以剂量依赖的方式减少大鼠静脉血栓的形成.化合物11对凝血酶诱导的血小板聚集的抑制活性较弱,但其抑制大鼠静脉血栓形成的作用与达比加群酯相当,这可能是由于化合物11在体内水解为川芎醇和化合物1,两者协同产生抗血栓作用所致. 展开更多
关键词 苯并咪唑 凝血酶抑制剂 抗血栓
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新型5-氨基-2-(苄基硫代)噻唑-4-甲酰胺类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性 预览
10
作者 王璐 尤启冬 姜正羽 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2017年第1期16-22,共7页
为了寻找具有更好抗肿瘤活性的化合物,设计合成了一系列5-氨基-2-(苄基硫代)噻唑-4-甲酰胺衍生物。以2-氨基-2-氰基-乙酰胺为起始原料,合成了16个化合物DDO-5401~DDO-5416;目标化合物结构经IR、1H NMR和ESI-MS确证;采用MTT法对目标化... 为了寻找具有更好抗肿瘤活性的化合物,设计合成了一系列5-氨基-2-(苄基硫代)噻唑-4-甲酰胺衍生物。以2-氨基-2-氰基-乙酰胺为起始原料,合成了16个化合物DDO-5401~DDO-5416;目标化合物结构经IR、1H NMR和ESI-MS确证;采用MTT法对目标化合物进行5株肿瘤细胞(HCT116、Hep G2、A549、MDA-MB-231、MCF-7)体外抗肿瘤活性测定。合成的化合物对肿瘤细胞尤其是A549细胞表现出了良好的抑制活性;构效关系研究表明,苯环上连有给电子基团的化合物抑制活性要好于连有吸电子基团的化合物。化合物DDO-5413的抑制活性最强,对乳腺癌细胞MDA-MB-231和MCF-7抑制活性好于阳性对照药达沙替尼,值得进一步研究。 展开更多
关键词 5-氨基-2-(苄基硫代)噻唑-4-甲酰胺类衍生物 合成 抗肿瘤活性
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靶向HIF-1α/p300蛋白-蛋白相互作用抑制剂的研究进展 预览
11
作者 莫小飞 徐晓莉 +1 位作者 王亚楼 尤启冬 《中国药科大学学报》 CSCD 北大核心 2017年第5期515-522,共8页
缺氧诱导因子-1α(hypoxia induced factor-1α,HIF-1α)是肿瘤适应缺氧微环境的重要调节因子。它调控细胞增殖与存活、新陈代谢、血管生成、入侵与转移等相关行为的100多个靶基因,而HIF-1α/p300是调控这些下游基因表达的重要复合物... 缺氧诱导因子-1α(hypoxia induced factor-1α,HIF-1α)是肿瘤适应缺氧微环境的重要调节因子。它调控细胞增殖与存活、新陈代谢、血管生成、入侵与转移等相关行为的100多个靶基因,而HIF-1α/p300是调控这些下游基因表达的重要复合物,靶向HIF-1α/p300蛋白-蛋白相互作用展开抑制剂的开发成为抗肿瘤药物研究的又一热点。本文对HIF-1α信号通路、HIF-1α/p300蛋白-蛋白相互作用的结合模式以及近年HIF-1α/p300蛋白-蛋白相互作用抑制剂的研究进展进行了综述,为该类抑制剂的设计提供参考。 展开更多
关键词 缺氧诱导因子-1Α P300 蛋白-蛋白相互作用 抗肿瘤 进展
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蛋白-蛋白相互作用:抗肿瘤药物研发的新方向 被引量:3
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作者 蒋永麟 姜正羽 尤启冬 《中国新药杂志》 CSCD 北大核心 2017年第10期1119-1129,共11页
肿瘤基因组学、靶向治疗和肿瘤生物学的研究进展明确了蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interaction,PPI)在肿瘤发生发展中起着重要的作用,为抗肿瘤药物的研发提供了一个新的方向。然而,基于PPI的小分子药物研发面临着作用界面较... 肿瘤基因组学、靶向治疗和肿瘤生物学的研究进展明确了蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interaction,PPI)在肿瘤发生发展中起着重要的作用,为抗肿瘤药物的研发提供了一个新的方向。然而,基于PPI的小分子药物研发面临着作用界面较大、结合口袋较浅等问题,使得基于PPI的药物开发极具挑战。近年来,PPI"热区"概念的提出,为基于PPI的小分子抑制剂的开发带来了新的思路。拟肽设计、片段筛选等药物发现策略的综合应用,丰富了PPI抑制剂开发的技术手段。由靶标验证(基于基因组学)、药物设计(基于PPI热区)以及临床研究(基于患者基因亚群)构成的三位一体开发模式逐步成形。可以预见,基于PPI的药物研发,将进一步促进肿瘤个体化医疗的发展。本文系统介绍了基于PPI发现抗肿瘤药物的方法,并对MDM2/p53,IAP,Bcl-2等热门靶标进行简要小结。 展开更多
关键词 蛋白-蛋白相互作用 抗肿瘤 小分子药物
2016年美国FDA批准上市新药情况简析 被引量:1
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作者 尤佳 姜正羽 +1 位作者 张连山 尤启冬 《中国新药杂志》 CSCD 北大核心 2017年第11期1225-1230,共6页
2016年美国FDA共批准了22种新药,其中新分子实体15种,新生物制品7种,新药批准数量较前两年有明显下降。但本年度的获批新药包含了8个首创新药,占比较大;同时,获批药物中包括首个小分子蛋白-蛋白相互作用抑制剂、首个PD-L1抗体和首个针... 2016年美国FDA共批准了22种新药,其中新分子实体15种,新生物制品7种,新药批准数量较前两年有明显下降。但本年度的获批新药包含了8个首创新药,占比较大;同时,获批药物中包括首个小分子蛋白-蛋白相互作用抑制剂、首个PD-L1抗体和首个针对全部6个主要基因亚型的抗丙肝药物等多个重磅新药,共同凸显了获批药物较强的创新性。同时,2016年超过70%的新药(共16种)受益于FDA的非标准审评程序,大大加速了创新药物服务社会的进程。总体而言,2016年美国FDA批准的新药在数量上有所下降,但质量上仍然保持优势,更突出了创新在新药研发中的核心地位。 展开更多
关键词 新分子实体 新药批准 美国食品药品监督管理局
作用于Polo-box结构域的Polo样激酶1抑制剂的研究进展 预览 被引量:2
14
作者 姚爱红 常玉杰 +1 位作者 江程 孙海鹰 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2016年第1期1-8,共8页
Polo样激酶1(Plk1)的过度表达在多种肿瘤的发生及发展过程中起着关键作用,目前已有多个不同结构的作用于ATP结合口袋和底物结合位点的小分子Plk1抑制剂进入临床研究。Polo-box结构域(PBD)是Plks特有的结构域,对Plk1在细胞中的定位... Polo样激酶1(Plk1)的过度表达在多种肿瘤的发生及发展过程中起着关键作用,目前已有多个不同结构的作用于ATP结合口袋和底物结合位点的小分子Plk1抑制剂进入临床研究。Polo-box结构域(PBD)是Plks特有的结构域,对Plk1在细胞中的定位及其与底物的结合有重要作用,被认为是另一个靶向型Plk1抑制剂研究的潜在靶点。本文介绍了Plk1的PBD功能,从小分子化合物和含有磷酸化的丝氨酸/苏氨酸短肽及其衍生物两个方面综述了作用于PBD的Plk1抑制剂的最新研究进展,并对这类抑制剂的研究前景进行了展望。 展开更多
关键词 POLO样激酶1 Polo-box结构域 抑制剂 抗肿瘤 进展
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类查尔酮Nrf2激活剂的合成及ARE诱导活性 预览 被引量:1
15
作者 胡文渊 陈婕 +2 位作者 姜正羽 王亚楼 尤启冬 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2016年第6期666-672,共7页
对先导化合物CPUY191001结构进行改造,以期得到活性更好的ARE-Nrf2激活剂。通过羟醛缩合反应合成17个目标化合物,采用MTT法测试目标化合物的抗增殖活性,并利用荧光素酶报告基因实验考察目标化合物对ARE的诱导活性。MTT数据显示,该系列... 对先导化合物CPUY191001结构进行改造,以期得到活性更好的ARE-Nrf2激活剂。通过羟醛缩合反应合成17个目标化合物,采用MTT法测试目标化合物的抗增殖活性,并利用荧光素酶报告基因实验考察目标化合物对ARE的诱导活性。MTT数据显示,该系列化合物几乎无细胞毒性(IC(50)〉50μmol/L),活性测试结果表明,大部分类查尔酮衍生物对ARE具有一定的诱导活性,其中化合物2,3,10活性较优,且具有浓度依赖性。化合物2,3,10在抗炎与肿瘤预防治疗药物的研究领域中具有一定的应用前景,值得进一步研究。 展开更多
关键词 查尔酮 NRF2 KEAP1 ARE 诱导活性
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信号转导与转录激活因子的生物学功能及相关疾病 预览 被引量:3
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作者 岳晓虹 叶霁青 孙丽萍 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2016年第4期404-411,共8页
信号转导与转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,STATs)是一类可以将胞外信号传导到细胞核中的转导因子,在体内具有重要的生物学功能。研究表明,STATs家族成员STAT3信号通路异常激活后会导致各种各样的疾... 信号转导与转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,STATs)是一类可以将胞外信号传导到细胞核中的转导因子,在体内具有重要的生物学功能。研究表明,STATs家族成员STAT3信号通路异常激活后会导致各种各样的疾病,如恶性肿瘤(白血病、淋巴癌、乳腺癌、肺癌)、炎症/免疫和关节炎等。大量研究发现,STAT3的激活,即705位酪氨酸的磷酸化,会抑制细胞的凋亡、诱导细胞增殖分化、血管形成等细胞过程,最终导致上述恶性疾病的发生。本文主要介绍了STAT家族各亚型的生物学功能及与STAT3相关的疾病,对目前针对该靶点的抑制剂做一简单介绍以及对该靶点的研究进行了展望。 展开更多
关键词 信号转导与转录激活因子 生物学功能 异常激活 恶性疾病 磷酸化
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2015年美国FDA批准上市新药情况简析 被引量:1
17
作者 尤佳 姜正羽 尤启冬 《中国新药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2016年第15期1681-1686,共6页
2015年美国FDA共批准了45种新药,其中新分子实体33种,新生物制品12种,批准数量创造了近10年来的新高。除新药数量多外,获批新药包含了16个首创新药,创新性较强;覆盖了15个不同的治疗领域,多样性较高。2015年也是孤儿药大获丰收的一年,共... 2015年美国FDA共批准了45种新药,其中新分子实体33种,新生物制品12种,批准数量创造了近10年来的新高。除新药数量多外,获批新药包含了16个首创新药,创新性较强;覆盖了15个不同的治疗领域,多样性较高。2015年也是孤儿药大获丰收的一年,共有21种新药被批准用于治疗罕见性疾病。同时,60%的新药(共27种)受益于FDA的非标准审评程序,大大加速了创新药物服务社会的进程。总体而言,2015年美国FDA批准的新药在研发的有效性、技术的创新性、监管的高效性和治疗的普惠性上都取得了较大的进展。 展开更多
关键词 新分子实体 新药批准 美国食品药品管理局
6-芳基茚并异喹啉酮衍生物的合成新方法
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作者 牛绍雄 唐智超 +3 位作者 刘畅 王天麟 尤启冬 向华 《有机化学》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2015年第10期2150-2156,共7页
设计了6-芳基茚并异喹啉酮衍生物的合成新方法.该方法运用立体选择性反应策略,专一性地得到cis-中间体:cis-N-(4-羟基苯基)-1-氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸;选择以KAl(SO4)2·12H2O为催化剂,高酞酸、对氨基苯酚、苯... 设计了6-芳基茚并异喹啉酮衍生物的合成新方法.该方法运用立体选择性反应策略,专一性地得到cis-中间体:cis-N-(4-羟基苯基)-1-氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸;选择以KAl(SO4)2·12H2O为催化剂,高酞酸、对氨基苯酚、苯甲醛三组分一锅法反应得到6-芳基茚并异喹啉酮母核,最终以总收率36%-51%得到6-芳基茚并异喹啉酮衍生物,比原方法的平均收率提高15%左右,新方法具有立体选择性好、操作简化、收率高等优点,适宜大量制备. 展开更多
关键词 6-芳基茚并异喹啉酮衍生物 立体选择性反应 cis-中间体 三组分一锅法 合成
酸性鞘磷脂酶/神经酰胺通路在疾病发生发展中作用机制的研究进展 被引量:1
19
作者 张阔军 顾勤兰 +3 位作者 王明慧 赵丽 杨侃 王进欣 《药学进展》 CAS 2015年第11期838-845,共8页
酸性鞘磷脂酶/神经酰胺通路可介导细胞凋亡、炎症和自噬等多种细胞活动,与心脑血管疾病、代谢类疾病、肺部和肝部疾病以及神经系统疾病等多种疾病的发生、发展密切相关。酸性鞘磷脂酶现已成为多种疾病的临床生物标记物和潜在的治疗靶点... 酸性鞘磷脂酶/神经酰胺通路可介导细胞凋亡、炎症和自噬等多种细胞活动,与心脑血管疾病、代谢类疾病、肺部和肝部疾病以及神经系统疾病等多种疾病的发生、发展密切相关。酸性鞘磷脂酶现已成为多种疾病的临床生物标记物和潜在的治疗靶点。综述酸性鞘磷脂酶/神经酰胺通路在各种疾病中的生物学功能和作用机制最新研究进展,旨在为相关疾病的治疗提供新思路。 展开更多
关键词 酸性鞘磷脂酶 神经酰胺 细胞凋亡 疾病
通过串联反应不对称合成氧化吲哚螺环化合物的研究进展
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作者 肖永龙 周宇 +2 位作者 王江 王进欣 柳红 《有机化学》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2015年第10期2035-2048,共14页
氧化吲哚螺环类结构因具广泛的生物活性,已逐渐成为一类重要的类药性骨架.因此,开发简单高效的合成方法构建复杂的氧化吲哚螺环类化合物库已经成为化学工作者广泛关注的研究方向之一.由于现代有机化学倍受中间产物分离提纯及官能团保护... 氧化吲哚螺环类结构因具广泛的生物活性,已逐渐成为一类重要的类药性骨架.因此,开发简单高效的合成方法构建复杂的氧化吲哚螺环类化合物库已经成为化学工作者广泛关注的研究方向之一.由于现代有机化学倍受中间产物分离提纯及官能团保护、脱保护策略等的困扰,而串联反应的出现为克服以上诸多难题提供了机遇,且在合成具有光学活性的天然产物和复杂分子中显示了它潜在的优势.近年来,通过有机串联反应策略不对称合成氧化吲哚螺环类化合物备受关注,大量的研究工作被报道.分别从C(3)位不饱和氧化吲哚衍生物、饱和氧化吲哚衍生物、C(3)位无取代氧化吲哚衍生物以及非氧化吲哚衍生物四大类起始原料出发,简单综述了近5年来氧化吲哚螺环化合物的合成方法进展,并对各类反应对底物要求、反应条件、反应选择性、产率以及机理的研究进行了讨论和总结. 展开更多
关键词 氧化吲哚螺环化合物 不对称合成 催化剂 串联反应
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